알츠하이머 연구의 진전과 논란 : FDA의 아두카누맙 승인

By Katharine Lang on January 11, 2023 - Fact checked by Hannah Flynn

 

알츠하이머병을 앓고 있는 사람들의 수가 빠르게 증가하고 있다. 일부는 뇌에서 베타 아밀로이드 침전물을 제거하는 인간 단일 클론 항체를 첫 번째 질병 치료법으로 환호한다.

그러나 논란이 없는 것은 아니다. 식품의약국은 효능에 대한 증거가 부족하고 부작용에 대한 우려에도 불구하고 아두카누맙을 승인했다. 메디컬 뉴스 투데이는 그 논란에 대해 다양한 전문가들과 이야기했다.

 

바이오젠의 알츠하이머 신약을 둘러싼 논란이 왜 있는가? Image credit: Adam Glanzman/Bloomberg via Getty Images.

세계보건기구(WHO)에 따르면 현재 전 세계적으로 최소 5,500만 명의 사람들이 치매를 앓고 있다.

치매는 65세 이상의 사람들에게 가장 흔하게 영향을 미치며, 사람들이 더 오래 삶으로 인해, WHO는 그 숫자가 2050년까지 약 1억 4천만 명에 이를 것으로 예상한다.

알츠하이머 병은 극도로 복잡한 건강 상태로, 뇌의 여러 상호 연관된 부분을 아우르며 점진적인 파괴 과정을 일으켜 특정 뇌 세포의 기능을 파괴하고 결국 광범위한 세포 사망으로 이어지며, 말기 치매로 이어집니다. 하지만, 이 복잡하고 복잡한 과정은 신경과학자들에 의해 점차 더 잘 이해되고 있습니다.
 - Emer MacSweeney 박사, CEO, 컨설턴트, 신경방사선학자

 

알츠하이머병은 치매 환자의 60-70%를 차지한다. 알츠하이머 병의 특징은 뇌에 베타 아밀로이드 판이 있다는 것인데, 연구자들은 지금까지 이 판이 신경 자극의 전달을 방해하고 알츠하이머의 많은 증상을 유발한다고 생각해 왔다.

 

그러나 베타 아밀로이드가 질병에서 차지하는 역할은 여전히 논란이 되고 있다.

 

이러한 플라크를 제거하는 약물은 효과적인 알츠하이머 병 치료법을 찾는 데 있어 큰 돌파구로 환영받았고, 몇몇 약물은 개발 중이고 임상 시험이 진행 중이다.

 

하지만 그것들이 환자, 가족, 그리고 연구원들이 희망하는 놀라운 약일까?

 

플라크 제거제

대부분의 알츠하이머 병 치료는 증상을 완화시키고 그 병을 가진 사람들이 치료를 받지 않은 사람들보다 더 오랫동안 뇌가 기능하도록 돕는다.

 

최근 많은 관심을 받고 있는 두 가지 신약인 아두카누맙과 레카네맙은 인간 단일 클론 항체이다.

 

제조업체에 따르면, 이것들은 알츠하이머 병에 대한 최초의 "질병을 완화하는" 약이다.

 

알츠하이머병 치료제로 많은 hMabs(인간 단일 클론 항체, human monoclonal antibodies)가 연구되고 있다. 그것들은 알츠하이머를 가진 사람들의 뇌에 축적된 베타 아밀로이드 플라크를 제거하는 기능을 한다.

 

그들의 이면에 있는 이론은 이러한 플라크가 신경 자극의 전달을 방해하기 때문에, 플라크를 제거하면 알츠하이머 병을 가진 사람들의 인지 능력이 향상될 것이라는 것이다.

 

그러나 아직까지 베타 아밀로이드 판을 제거하는 것이 인지적 및 기능적 감소로부터 개인을 보호한다는 증거는 없다.

 

플라크의 감소를 보여주었음에도 불구하고, 여러 실험에서 hMaps의 환자와 위약에 대한 대조군 사이의 증상 차이가 거의 또는 전혀 나타나지 않았다.

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유망한 알츠하이머 신약이 곧 시장에 출시될 수도 있지만, 개발자들이 모두 효과가 있도록 만든 것일까? Image credit: Phil Boorman/Getty Images.

 

아두카누맙과 레카네맙

바피네우주맙과 같은 일부 hMab은 경도에서 중등도의 알츠하이머 병 환자에서 임상적 효과가 입증되지 않은 후 실패했다. 다른 많은 것들도 아직 시험을 거치고 있다.

 

이 중 아두카누맙(아두헬름으로 시판됨)과 레카네맵 트러스트 소스(레켐비)는 현재 미국 식품의약국(FDA)으로부터 가속화 승인을 받았다. 아두카누맙은 2021년 7월에, 레카네맙은 2023년 1월에 승인을 받았다.

 

로체스터 대학 의료 센터의 알츠하이머 병 치료, 연구 및 교육 프로그램의 교수이자 책임자인 안톤 포르스테인손 박사는 많은 실험에 밀접하게 관여해 왔다.

 

바피네우주맙에서 일한 그는 아두카누맙에 대한 ENGAGE 연구에서 200명의 현장 조사원 중 한 명이었다. 그는 또한 EMERGE 연구 데이터의 임상적 관련성에 대해 FDA 자문 위원회의 자문을 받았다.

 

그는 메디컬 뉴스 투데이와의 인터뷰에서 아두카누맙이 왜 그렇게 유망해 보였는지 말했다.

이는 연구의 이중맹검(double-blind) 단계가 끝날 때 대다수의 환자들이 베타 아밀로이드를 완전히 제거할 정도로 아밀로이드 부담이 강력하게 감소하는 것을 보여준 최초의 약물이었습니다. 그것은 우리가 이전에 본 그 어떤 것보다도 더 큰 규모였습니다.

 

"다른 hMap들도 비슷한 효과를 보였으나, 그는 "이것은 FDA에 데이터 세트를 제출한 최초의 것입니다."라고 부연했다.

 

아두카누맙에 대한 시험 결과와 상충

의약품 제조업체 바이오젠이 아두카누맙에 대한 ENGAGE와 EMERGE 두 번의 18개월 간의 3상 시험에 자금을 지원했다.

 

실험 참가자들은 경도인지장애(MCI) 또는 초기 치매를 가지고 있었으며, 평균 연령은 70세였다. 두 실험은 설계상 거의 동일했지만, 결과는 오히려 달랐다.

 

ENGAGE 시험에서 아두카누맙은 위약에 비해 아무런 이점도 보이지 않았다. EMERGE 시험에서의 약물 치료는 더 높은 용량에서 통계적으로 유의미한 이점을 보였다.

 

그러나 Porsteinson 박사가 설명한 바와 같이, 두 연구는 참가자의 처음 50%의 데이터 분석 후에 조기에 종료되었다. "중간 분석이 그들이 의도한 결과를 충족시키지 못할 것을 암시했기 때문에 두 연구는 실제로 조기에 중단되었습니다."

 

그러나 바이오젠은 3개월 동안 데이터를 계속 수집했다. 데이터의 재분석을 통해 ENGAGE 연구에서 약물의 이점이 없음을 확인했지만, EMERGE 연구에서는 더 높은 용량의 아두카누맙을 투여한 환자에게 약간의 인지적 이점이 있음이 나타났다.

 

"데이터 세트가 손상되었다는 것을 이해하는 것이 매우 중요합니다. 이러한 연구는 조기에 중단되었습니다. 그 이유는 효험이 부족했기 때문이라고 회사는 말했고, 그 후 두 가지 연구는 반대의 결과를 가져왔습니다."
 - Dr. Anton Porsteinsson

그는 "바이오젠은 그들이 ENGAGE 연구가 부정적인 이유에 대한 좋은 사례를 만들 수 있다고 느꼈습니다. 적절한 약물 노출이 있는 환자들은 좋은 결과를 얻었습니다. 그 회사는 EMERGE 연구가 아두카누맙이 하는 일을 반영한다고 느꼈습니다."라고 부연했다.

 

부작용

아두카누맙의 한 가지 우려는 부작용, 특히 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)의 빈도였다. 이러한 부작용은 hMaps에서 매우 흔하며 용량에 따라 발생한다. 아두카누맙 실험에서 참가자의 약 3분의 1이 ARIA가 생겼다.

 

많은 ARIA(약 65%)는 임상 증상이 없지만, 일부 환자의 경우에는 그 영향이 심각하고 심지어 치명적일 수 있다.

 

"희귀한 경우에 이러한 임상 증상이 심각할 수 있습니다. 대량 출혈이 있을 수 있습니다. 발작을 일으킬 수도 있습니다. 심각한 결과를 초래할 수 있는 소수의 하위 그룹이 있습니다."
- Dr. Anton Porsteinsson

Porsteinson 박사는 신중한 환자 선택과 임상 모니터링이 ARIA의 심각한 결과의 위험을 최소화할 수 있다고 조언했다.

 

특정 유전자 구성을 가진 환자(APOE E4 대립 유전자 2개 사본을 가진 환자)와 항응고제를 복용하는 환자 또는 뇌출혈 병력이 있는 사람은 더 높은 위험이 있으므로 치료 중 주의 깊게 관찰해야 한다.

 

그러나 그는 환자들이 레카네맵이 주입 반응을 경험할 가능성이 더 높지만, 레카네맵은 ARIA 빈도가 아두카누맙의 약 3분의 1이라는 이점을 가지고 있다고 지적했다.

 

잠정승인

2021년 7월, 아두카누맙은 FDA의 가속 승인 경로에 따라 승인되었다.

 

FDA에 따르면, "치료를 받은 환자들은 용량과 시간에 따라 아밀로이드 베타 플라크가 크게 감소한 반면, 연구의 통제부에 있는 환자들은 아밀로이드 베타 플라크의 감소가 없었다."

 

가속 승인이 아직 입증된 임상적 이점을 보여주지 않았지만 대리 엔드포인트(아두카누맙의 경우 아밀로이드 플라크의 제거) 때문에 그렇게 할 가능성이 꽤 높아졌다.

 

승인 가속화의 조건은 약물의 임상적 이점을 검증하기 위해 추가 3단계 연구를 수행하는 것이다.

 

바이오젠은 가속 승인 후 확인 연구를 진행 중이다. 이 4상 시험인 ENVISION은 4년 후에 1차 완성에 도달해야 하므로, 아두카누맙이 상당한 임상적 이점을 가지고 있는지 여부를 알기까지는 시간이 좀 걸릴 것이다.

 

알츠하이머 협회는 MNT에 FDA의 결정을 지지한다고 말했다.

 

"알츠하이머병의 참혹한 현실에 매일 영향을 받는 수백만 명의 미국인들에게 구호와 지원을 제공하는 것이 절실히 필요합니다. 공개된 데이터에 추가로 충족되어야 하는 필요성이 있어 아두카누맙의 확인 시험으로 승인을 정당화해야 합니다."

이 약의 제조사인 바이오젠도 유럽의약품청(EMA)에 승인을 신청했으나 2021년 12월 거절당했다. 2022년 4월, 그 회사는 유럽에서의 마케팅 허가 신청을 철회했다.

 

Porsteinson 박사는 "두 유럽 규제 기관(EMA과 UKMHRA)의 리뷰는 FDA보다 더 부정적이었습니다. 유럽인들이 더 비판적이고, 더 엄격하다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 항상 다른 의견이 있습니다."라고 말했다.

 

그는 "지난 10년 동안 유럽 규제 당국이 FDA가 버린 약을 승인한 상황이 여러 차례 있었다는 것을 잊지 말아야 합니다."라고 덧붙였다.

 

아두카누맙 승인이 너무 이른가?

어떤 사람들은 FDA가 왜 추가 실험의 결과를 기다리지 않고 아두카누맙에 대해 가속 승인을 내줬는지에 대해 의문을 제기했다. 심지어 바이오젠과 FDA 사이에 너무 많은 협력이 있었다는 주장도 제기되었다.

 

이제, 의회 보고서는 FDA가 "그들 자신의 지침과 관행을 따르지 않는다"라고 비난했다 아두카누맙은 FDA의 독립 자문 위원단의 반대에도 불구하고 승인되었다.

 

Porsteinson 박사가 MNT에 말한 바와 같이, 의학계의 많은 사람들은 이 약의 빠른 승인에 대해 불안해했다.

 

"많은 동료들이 바이오젠과 FDA 사이의 상호 작용이 너무 가깝다고 생각했습니다. 초기의 시험 중단과 상충되는 결과로 인해 작업해야 하는 데이터가 손상되었기 때문입니다. 많은 사람들은 FDA가 보기 좋게 속였다고 생각했습니다."

앞으로 나아갈 길

아두카누맙과 레카네맙 둘 다 알츠하이머 병에 걸린 사람들의 뇌에서 베타 아밀로이드 플라크를 제거할 수 있다는 것이 증명되었다. 다만 이것이 상태의 임상적 개선으로 이어지는지가 쟁점이다.

 

추가적인 실험이 완료될 때까지, MCI(mild cognitive impairment, 경도인지장애) 또는 초기 알츠하이머를 가진 사람들이 두 약물로 치료를 받는 것에 대한 인지적 향상의 증거는 없다.

 

레카네맙 CLARITY 시험의 일부 참가자들은 증상이 안정화되는 등 약에 대해 약간의 임상 반응을 보였으나 개선되지는 않았다.

 

FDA의 레카네맙 승인 직전, 알츠하이머 협회는 "FDA는 현재까지 가장 강력한 증거를 가지고 있으며 알츠하이머 초기 단계의 환자들에게 일상생활에 참여하고 독립적으로 살 수 있는 더 많은 시간을 제공할 것으로 널리 기대됩니다"라고 논평했다.

 

그들은 "실제로 과학계와 의료계에서는 가벼운 인지장애(MCI)와 초기 알츠하이머병을 앓고 있는 사람들을 위해 뇌에서 아밀로이드를 철저하게 제거하는 것이 임상적으로 이득이라는 공감대가 커지고 있습니다"라고 말했다.

 

맥스위니 박사는 MNT와의 인터뷰에서 "현재 알츠하이머병에 대한 120개 이상의 잠재적인 신약이 임상시험 과정에 있습니다. 이 인상적인 신약 파이프라인은 알츠하이머병과 그 증상을 초래하는 다양한 생물학적 과정을 목표로 합니다."라고 말했다. 

 

맥스위니 박사는 "이러한 약물의 많은 목표는 다양한 중간 메커니즘을 통해 비정상적으로 축적된 아밀로이드나 타우 단백질을 감소시켜 뇌세포의 사망을 줄이는 것이며, 이는 알츠하이머병 환자에게서 특유하게 입증됩니다"라고 설명했다.

 

그녀는 "알츠하이머병의 근본적인 병리학에 영향을 미치지 않으면서 인지 기능을 향상시키기 위한 새로운 증상 치료제도 개발되고 있습니다"라고 덧붙였다.

 

낙관론의 근거

이러한 좌절과 논란에도 불구하고, 알츠하이머 병의 치료에 대한 미래가 밝아지고 있다. 한 예로, 알츠하이머 협회는 낙관적이다.

 

"알츠하이머 병에 대한 치료 환경이 점점 더 견고해지고 있습니다. 우리가 지난 몇 년 동안 이 종류의 치료뿐만 아니라 다양한 대상을 통해서 본 진전은 흥미롭고 이 파괴적인 질병의 영향을 받은 사람들에게 희망을 줍니다."

그리고 Porsteinson 박사는 연구의 초점이 확대됨으로써 이익을 얻을 것이라고 제안하면서 동의했다.

그는 "베타 아밀로이드에 대항하는 질병을 완화시키는 단일 클론 항체 치료가 시작이라고 생각합니다. 그러나 우리는 개선된 효능 또는 안전성과 내성 측면에서 승인을 받기 위해 다가오는 것을 넘어서야 합니다"라고 말했다.

 

그는 "더 나아가 아밀로이드를 넘어 타우, 신경염증, 산화스트레스, 기타 신경보호 경로, 대사기능 장애, 생활습관, 식이요법, 운동, 이에 따른 의학적 질환을 대상으로 하는 비약리학적 개입까지 살펴봐야 합니다"라고 덧붙였다.

 

ref. https://www.medicalnewstoday.com/articles/progress-and-controversy-in-alzheimers-research-aducanumabs-fda-approval